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La terapia sequenziale è superiore alla terapia standard

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La terapia sequenziale è superiore alla terapia standard
RL
Meta-analysis: sequential therapy
appears superior to standard
therapy for Helicobacter pylori
infection in patients naive to
treatment.
Revisione della Letteratura
> secondo EBM
La terapia sequenziale
è superiore alla terapia
standard come terapia
di prima linea
per l’eradicazione
di H. pylori: risultati
di una meta-analisi
Cesare Hassan
Francesca Cristofari
Angelo Zullo
.O.C. di Gastroenterologia
U
ed Endoscopia Digestiva
Ospedale Nuovo
Regina Margherita di Roma
NS. Jafri
CA. Hornung
CW. Howden
In: Ann Int Med
2008;148: 923-31
Corrispondenza
NS. Jafri, University of Louisville,
Louisville, Kentucky 40202, USA
Metanalisi di trials clinici
Ipotesi di partenza
Negli ultimi anni si è assistito ad una progressiva riduzione dell’efficacia delle triplici terapie standard (IPP +
claritromicina + amoxicillina o tinidazolo, tutti bid, per
7-14 giorni) per l’eradicazione di H. pylori. Tale fenomeno è in gran parte dovuto ad un incremento della
prevalenza della resistenza batterica, particolarmente
nei confronti della claritromicina. è stata quindi proposta la terapia sequenziale (IPP + amoxicillina bid per 5
giorni seguita da IPP + claritromicina + tinidazolo, tutti
bid, per altri 5 giorni) che ha raggiunto elevati tassi
(>90%) di eradicazione in diversi studi.
Obiettivo dello studio
Scopo dello studio è stato quello di effettuare una
meta-analisi per confrontare l’efficacia della terapia
sequenziale di 10 giorni con quella delle triplici terapie
standard come trattamento di prima linea nei pazienti
con infezione da H. pylori.
End point primario
Valutare il vantaggio terapeutico in termini di eradicazione batterica ottenuto dalla terapia sequenziale rispetto a quella standard.
End points secondari
- Confrontare l’efficacia dei 2 trattamenti in diversi sot-
Giorn Ital End Dig 2008;31:233-236
Disegno dello studio
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RL
Revisione della Letteratura
> secondo EBM
togruppi di pazienti, in considerazione della patologia
(ulcera/dispepsia), dell’abitudine al fumo (fumatori/non
fumatori) o della presenza di resistenza batterica agli
antibiotici.
- Paragonare l’incidenza degli effetti collaterali.
Descrizione
degli studi considerati
Numero dei trials disponibili: 19
Numero dei trials esclusi:
9
Numero dei trials inclusi:
10
Valutazione dei risultati
La meta-analisi ha valutato i dati di 10 trials randomizzati, nei quali complessivamente 2.747 pazienti
hanno assunto terapia sequenziale o triplice per un
periodo di 7 o 10 giorni. La percentuale di successo
della terapia sequenziale è stata significativamente superiore a quella delle triplici terapie (93.4% vs 76.9%)
(tabella 1). Come riportato nella tabella 2, la terapia
sequenziale è risultata superiore alle triplici terapia in
tutti i sottogruppi di pazienti considerati. Infine, non è
stata osservata una differenza di incidenza degli effetti
collaterali tra i due tipi di terapia (tabella 3).
Disegno dello studio
nei trials considerati
Conclusioni
La meta-analisi dimostra che la terapia sequenziale è
superiore alle triplici terapie standard di 7 e 10 giorni
per il trattamento di prima linea in tutti i sottogruppi
di pazienti considerati. I limiti dello studio consistono
in: (A) l’efficacia della terapia sequenziale non è stata confrontata con quella della triplice terapia di 14
giorni, (B) la terapia sequenziale non è stata testata
contro la quadruplice terapia (IPP + sali di bismuto +
tetraciclina + metronidazolo).
A doppio cieco: 1
A singolo cieco: 1
Aperti:
6
Qualità dei trials
(score di Jadad)
Qualità
Qualità
Qualità
Qualità
Cesare Hassan et al > Terapia sequenziale per eradicazione H. pylori
234
5:
3:
2:
1:
1
4
3
2
Commento
Analisi statistica
La meta-analisi è stata condotta in accordo con le Linee guida “Quality of Reporting Meta-analyses (QUORUM)”. è stato opportunamente effettuato lo studio
di eterogeneità e la valutazione degli eventuali bias di
pubblicazione.
L’efficacia delle triplici terapie di 7-14 giorni, consigliate nelle attuali linee guida europee come trattamento di
prima linea per curare l’infezione da H. pylori, è in diminuzione in tutti i paesi. Un recente studio italiano ha
evidenziato percentuali di successo non superiori al
57-70%, anche con trattamenti di 14 giorni (1). La riduzione dell’efficacia di queste terapie è in gran parte
legata all’aumento della prevalenza della resistenza batterica agli antibiotici (2). Uno studio ha recentemente evi-
tab. 1: efficacia della terapia sequenziale vs le triplici terapie standard per la cura di H. pylori
Terapia sequenziale
N. pazienti 1363
N. eradicati 1273
Terapia standard
N. pazienti 1384
N. eradicati 1065
a.r.r.
R.r.r.
N.N.T.
Frequenza
di eradicazione
93.4%
76.9%
16
71
6
Limiti di
confidenza 95%
92.1-94.7
74.7-79.2
14-19
64-77
5.5-6.5
a.r.r. = Absolute Risk Reduction R.r.r. = Relative Risk Reduction
N.T.T. = Number Nead to Treat (numero necessario di pazienti da trattare per avere unpaziente eradicato in più)
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Revisione della Letteratura
> secondo EBM
tab. 2: confronto delle percentuali di successo nei diversi sottogruppi di pazienti
Numero di pazienti
Tutti i pazienti
Pazienti con ulcera peptica
Pazienti con dispepsia
Fumatori
Resistenza alla claritromicina
Resistenza al metronidazolo
2747
416
1083
169
186
130
Eradicazione
con la sequenziale
93.4%
97.5%
91.9%
93.8%
82.2%
95.8%
Eradicazione
con le triplici
76.9%
79.8%
73.2%
75.0%
40.6%
78.0%
Tutte le differenze sono statisticamente significative
tab. 3: i più frequenti effetti collaterali riscontrati
con lo schema sequenziale e le triplici terapie
Effetto collaterale
Diarrea lieve
Dolori addominali
Glossite
Terapia sequenziale
N = 1050
35 (3.3%)
26 (2.5%)
6 (0.6%)
Triplici terapie
N = 1055
35 (3.3%)
28 (2.6%)
12 (1.1%)
Le differenze non sono statisticamente significative
Questa meta-analisi ha chiaramente dimostrato la superiorità della terapia sequenziale come trattamento di
prima linea nei confronti delle triplici terapie standard,
senza una maggiore incidenza di effetti collaterali. Questi
dati confermano quelli di una recente pooled-data analisi
in cui erano stati valutati i risultati di 15 studi con 1.805
pazienti trattati con la terapia sequenziale (4). Il vantaggio terapeutico deriva in gran parte dalla sua maggiore
efficacia nei ceppi resistenti alla claritromicina, nei quali
lo schema sequenziale raggiunge percentuali di eradicazione superiori all’80% mentre le triplici non superano
il 40%. La maggiore efficacia nei ceppi con resistenza
alla claritromicina dipende proprio all’utilizzo mirato e sequenziale dei farmaci disponibili. In pratica, la preventiva
somministrazione di amoxicillina danneggia la parete batterica favorendo la successiva azione della claritromicina
e del tinidazolo. Inoltre, il danno della parete batterica
limita l’azione delle “pompe di efflusso” degli antibiotici,
facilitando così la concentrazione e l’azione della claritromicina all’interno della cellula batterica (4).
Nei casi di fallimento di un primo ciclo di trattamento
è possibile ricorrere all’utilizzo di una triplice terapia di
seconda linea basata sulla combinazione levofloxacinaamoxicillina per 10 giorni. Questa terapia è risultata più
efficace della quadruplice terapia in due recenti metaanalisi in pazienti che avevano fallito un triplice terapia
standard. Uno studio pilota ha evidenziato che questo
schema di trattamento è efficace anche nei pazienti che
hanno fallito la terapia sequenziale (5). Pertanto, nelle Linee Guida Italiane, recentemente aggiornate (6), viene
consigliato di utilizzare una triplice terapia di 7-14 oppure
la terapia sequenziale come trattamento di prima linea e
la triplice terapia con levofloxacina per 10 giorni in caso
di fallimento.
In conclusione, la terapia sequenziale e la triplice terapia
con levofloxacina-amoxicillina per 10 giorni costituiscono
attualmente un valido “pacchetto” terapeutico per il management dell’infezione da H. pylori nella pratica clinica.
Giorn Ital End Dig 2008;31:233-236
denziato che, in Italia, il tasso di resistenza primaria alla
claritromicina è pari al 16,7%, quello al metronidazolo al
29,4% e quello alla levofloxacina è pari al 19,1% (3). Particolarmente importante è la resistenza alla claritromicina
che rimane il più potente antibiotico tuttora disponibile
contro questa infezione. La probabilità di successo con
le triplici terapie, infatti, crolla fino valori pari a 18-44% in
caso di resistenza alla claritromicina (2). Poiché curare
l’infezione nei pazienti non eradicati dopo un precedente
ciclo di trattamento diventa sempre più difficile, è intuibile
quanto sia importante poter disporre di un uno schema
di terapia di prima linea in grado di assicurare un’elevata
percentuale di eradicazione. Questo comporta non solo
il vantaggio di ridurre i costi del management dell’infezione da H. pylori, ancora così diffusa anche nei paesi
occidentali, ma anche di limitare la diffusione della resistenza batterica.
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Revisione della Letteratura
> secondo EBM
Corrispondenza
Cesare Hassan
U.O.C. di Gastroenterologia
ed Endoscopia Digestiva
Ospedale Nuovo Regina Margherita
Via E. Morosini, 30 – 00153 Roma
Tel. +39 06 58446608
Fax +39 06 58446533
e-mail: [email protected]
Bibliografia essenziale
1.Paoluzi P, Iacopini F, Crispino P, et al. 2-week triple therapy for
Helicobacter pylori infection is better than 1-week in clinical
practice: a large prospective single-center randomized study.
Helicobacter 2006; 11: 562-8.
Cesare Hassan et al > Terapia sequenziale per eradicazione H. pylori
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2.Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence,
importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 137484.
3.Zullo A, Perna F, Hassan C, et al. Primary antibiotic resistance
in Helicobacter pylori strains isolated in Northern and
Central Italy. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 1429-34.
4.Zullo A, De Francesco V, Hassan C, et al. The sequential
therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooleddata analysis. Gut 2007; 56: 1353-7.
5.Zullo A, De Francesco V, Hassan C, et al. Second-line
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therapy failure: a pilot study. Therapy 2006; 3: 251-4.
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Helicobacter pylori infection. Dig Liver Dis 2007; 39: 782-9.
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